河南职工医学院学报氟哌酸聚乙二醇酯类药物的合成研究王锡珍崔立华①郭安齐张桂萍（河南职工医学院郑州450003）先将氟哌酸制成氟哌酸盐酸盐；再将盐酸盐与氯化亚砜发生酰化反应，制得氟哌酸盐酸盐的酰化物；后将此酰化物分别与乙二醇、一缩二乙二醇、二缩三乙二醇及四种不同分子量的聚乙二醇发生酯化反应，合成相应的载有氟哌酸的（聚）乙二醇酯类化合物。结果：聚乙二醇分子量越大，与氟哌酸形成的产物颜色越深，纯度越差，收率越低。结论：合成氟哌酸聚乙二醇酯时应选择分子量较低的聚乙二醇。
（下转26页）一种理想药物应在恰当时刻，以适当剂量到达患者的特定部位。从这点上说，高分子药物比低分子药物有其优越性。所以，选择合适的低分子药物与高分子载体的连接方式，提高药物的稳定性，则可达到长效或迟效化的目的。另夕卜，高分子作为药物的载体能把药物输送到体内特定部位，并能识别异常细胞，降低低分子药物的毒性，减少副作用，并能解决某些药物在制剂过程中遇到的困难。而药物释放后，载体高分子无毒，并可通过生物降解作用而被排出或吸收。
戴新志等111将低分子药物氟哌酸以酯键悬挂于高分子聚乙烯醇上，并对其水解性进行了研究。结果，氟哌酸聚乙烯醇酯在体外环境中能够缓慢水解出低分子氟哌酸。廖白霞等12亦对乙二醇、聚乙二醇与CAC的酯化反应进行了研究。本文则将氟哌酸与聚乙二醇（简称PEG）键段结合起来，合成了一系列氟哌酸聚乙二醇酯类药物，此类高分子药物一旦进入人体，在体液和酶的作用下，缓释出低分子氟哌酸，维持血液所需的药物浓度，便可降低氟哌酸的毒副作用，减少其用量和服药次数。而聚乙二醇本身无毒副作用，易被人体分解吸收。可预期，氟哌酸聚乙二醇酯将是一种有发展前途的高分子药物。
氟哌酸聚乙二醇酯是通过酯键将氟哌酸连接到聚乙二醇链上的。合成步骤是：先将氟哌酸制成氟哌酸盐酸盐；再将盐酸盐与氯化亚砜回流，发生酰化反应，得到氟哌酸盐酸盐的酰化物；后将此酰化物与聚乙二醇在NN―二甲基甲酰胺溶液中酯化，制得氟哌酸聚乙二醇酯得到棕红色固体酰化物。
123氟哌酸聚乙二醇酯的合成在装有电动搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中加入一定量的酰化物，适量的EG或PEG在60*C条件下搅拌3h停止反应后，放至室温，慢慢加水，使未反应的氟哌酸酰氯盐酸盐水解。然后，将反应液移至烧杯中，加入饱和食盐水，立刻有黄色絮状沉淀析出。抽滤，沉淀用饱和Na2CO3溶液浸泡3h滤出固体，烘干，即得氟哌酸聚乙二醇酯。
氟哌酸酰氯盐酸盐与聚乙二醇反应的配料比、收率及产物外观情况如下表：氟哌酸酰氯盐酸盐/iml聚乙二醇/mol收率/产物外观FY（1）黄色固体FY（2）桔黄固体FY（3）桔黄固体FY（4）棕红固体FY（5）棕红固体FY（6）棕红固体FY（7）棕红固体结果与讨论。1产物的溶解性+一注：+①新乡市卫生学校新乡453000河南职工医学院学报3讨论慢阻肺急性发作期并发U型呼衰患者常因感染等引起粘膜肿胀，分泌物增多，粘液阻塞，支气管痉挛，气道阻力显著升高，通气功能障碍，导致缺氧和二氧化碳潴留。严重缺氧可导致心、脑、肾等多脏器不可逆的病理变化，进而危及患者的性命；而二氧化碳潴留所造成的变化往往是可逆的，故治疗呼吸衰竭的关键在于有效地纠止缺氧。
本组研究表明，三天组氧疗前PaO2与氧疗后PaO2相比，无显著差异（见表1）这是因为U型呼衰在综合治疗时间短，感染仍未能有效控制，通气功能未得到改善前，如突然中断氧疗，吸氧浓度由29变为21（空气中的氧浓度）则等量的二氧化碳将占据原容氧的肺泡空间，使PaCO2较氧疗前更高，PaO2反而降低，使组织缺氧进一步加重，造成患者病情加重，故短期、间断吸氧有害无利。
4.15mmHg血氧饱和度（Sa02）约为80基本上能维持机体对氧的需求，加之一周综合治疗，感染得到控制，通气功能得到改善，停止氧疗病情不会加重。二周组氧疗后PaO2由40. 5*4.26mmHg提高至746±429mmHgSa（）2约为92，充分满足了机体对氧的需求，各脏器功能明显改善，病情明显缓解，提高了存活率及生活质量。
氧疗是用于纠正缺氧的一种治疗方法，但应用不当，错误的氧疗不仅不能改善症状，反而可使病情恶化。Flenley（Chest 1985：8799）曾对长期氧疗概论为“无氧糟，吸氧较好，越长越佳”。本组研究表明：慢阻肺U型呼吸衰竭患者以持续两周以上吸氧为宜，至少不应少于一周，以明显纠正低氧血症，改善心、脑、肾等重要脏器功能，增加治疗效果，提高存活率。
（上接34页）22用化学方法将氟哌酸连接到PEG上，合成了一系列该类药物。从氟哌酸酰氯盐酸盐分别与EG、DEG、！EG、PEG400、PEGi5m、PEGi）m、PEGi）m0反应的产物收率及外观可以看出：EG或PEG分子量在400以下（不包括400）产物颜色为黄色或桔黄色；分子量在400或400以上，产物颜色为棕红色。据报道，PEG在高温下的氧化性气氛中会氧化变色。所以，PEG分子量越大，产物颜色会越深，说明氧化越严重，产物纯度越差。
PEG分子量越大，产物收率越低，说明PEG分子链越长，相对于整个分子链来说端羟基浓度越小，酯化的可能性越小，导致产率下降。
