肾脏是体内药物代谢排泄的重要器官。肾脏血流丰富，其血流量占心输出量的25，当血中存在肾毒性物质时，肾脏极容易受损害。肾脏在浓缩尿液时，由于逆流倍增的作用，肾髓质和乳头部药物浓度明显增高，易导致肾乳头坏死和肾小管上皮细胞的损害。肾小管上皮细胞对许多药物有分泌和重吸收功能，细胞内药物浓度高，可导致肾小管上皮细胞损伤。肾小球毛细血管内皮细胞表面积大，增加了由于药物刺激机体形成的抗原-抗体复合物在肾小球内沉积的机会，导致肾脏的免疫性损伤。

　　2常见的致肾损害抗菌药物许多抗菌药具有潜在的肾毒性，主要以原型药从肾排泄，水溶性高的药物易引起肾损害。有较明显肾毒性的抗菌药物有两性霉素新霉素、头孢噻吩等；容易引起肾损害的抗菌药有氨基糖苷类，如庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、妥布霉素、链霉素等；可引起肾损害的抗生素有：青霉素类，如青霉素、苯唑西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林，四环素类，如金霉素、土霉素，头孢菌素类，如头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定；其它能引起肾损害的抗菌药，如利福平、磺胺类等；不引起或少引起肾损害的抗菌药有红霉素、氯霉素、多西环素、洁霉素、乙胺丁醇等。抗菌药物肾毒性的严重程度一般随剂量增大或疗程延长而增加，而变态反应引起肾损害和剂量关系不明显。

　　3抗菌药物肾损害防治措施3.1熟悉各种抗菌药物的肾毒性临床医师必须对各种抗菌药的肾毒性有深刻的了解和认识，避免医源性药物肾损害。氨基糖苷类抗生素抑制细胞溶酶体，直接损害肾小管上皮细胞，临床表现为尿浓缩功能减退、轻度蛋白尿、血尿和管型尿，严重者发生急性肾小管坏死。青霉素类抗生素易发生过敏反应，引起急性间质性肾炎，也可引起急性过敏性血管炎和肾小球肾炎。

　　头孢菌素类抗生素能直接引起近端肾小管上皮细胞肿胀、坏死，引起血尿、蛋白尿、管型尿和肾功能减退，严重者发生急性肾功能衰竭；头孢菌素与青霉素可产生交叉过敏反应。两性霉素（直接作用于髓襻升支、远端肾小管和集合管，引起I型肾小管性酸中毒和肾性尿崩症，也可发生过敏性血管炎，引起急性肾功能衰竭。四环素类抗生素能增加蛋白质分解，对肾功能不全病人可加重肾损害，过期或变质四环素的代谢产物可损害近端和远端肾小管，引起范科尼综合征和代谢性酸中毒。磺胺结晶在肾内沉积可引起梗阻性肾病，磺胺药过敏可引起急性间质性肾炎，磺胺药物性溶血可引起血红蛋白尿和急性肾功能衰竭。在此，众多的抗菌药物肾毒性不能一一列举。同类药物的肾毒性并不一致，如代头孢菌素的肾毒性远高于第三代头孢菌素。主要和这些药物的水溶性大及主要排泄途径经由肝或肾的差异引起。

　　3.2提高对抗菌药物引起肾损害的警惕性下列情况要高度警惕药物引起的肾损害的发生：①老年病人，其肾单位数量逐渐减少，并常有肾动脉硬化，病人肾小球滤过率下降，肾小管浓缩、酸化尿液功能减退，其药物肾毒性的发生率比年青病人高2.5倍；②有药物过敏或过敏体质者，年青人易引起变态反应肾病；③糖尿病、慢性肾脏病以及原有肾功能损害者，以肾脏为主要排泄途径的药物的半衰期明显延长；④病人处于低血容量状态，如失水、休克、过度利尿等，血中和肾内药物浓度增高；⑤原有低清蛋白血症者，此时药物与血浆蛋白结合减少，游离的药物增多，从肾小球过滤药物增多；⑥同时使用两种或两种以上具有肾毒性的药物，如氨基糖苷类和头孢菌素合用、有肾毒性抗菌药物与髓袢利尿药并用等，可增强药物的肾毒性；⑦抗菌药物治疗剂量过大、疗程过长，是引起与药物剂量相关肾损害的主要原因。

　　3.3正确掌握肾功能不全病人的抗菌药物治疗原则对原有肾功能不全病人应严格掌握抗菌药物治疗的指征，防止滥用经肾排泄，有明显肾毒性的抗菌药物。必要时根据病人血肌酐或内生肌酐清除率调整抗菌药物的剂量和给药间隔，或选用经肝代谢灭活，肾毒性不明显的抗菌药，还要注意药物引起的肾毒性是否可逆。对接受透析治疗的病人，为维持药物的有效血浓度，保证抗菌药物治疗的效果，可根据透析膜对药物的通透性在透析结束时补充适当剂量的抗菌药物。

　　3.4处理要及时一旦发生药物性肾损害，应立即停用可疑肾损害药物，并根据不同的临床表现作相应的处理。发生急性肾功能衰竭时，应及时透析治疗。发生过敏性急性间质性肾炎时，应积极抗过敏治疗，肾上腺糖皮质激素能迅速控制病情，改善肾功能，促进肾脏的恢复。药物结晶沉积肾小管引起梗阻性肾病变时，应多喝水，碱化尿液，并酌情输液利尿，促进药物结晶溶解和排泄。血液净化治疗能迅速清除可疑肾损害药物，透析、血液灌流常能获得良好的治疗效果。

　　（：1999年11月3曰）抗癌药物的肾毒性作用中山医科大学附属医院血液科（510080）张国材1引言近20年来，随着新的抗癌药物开发利用，化疗方法的改进及大剂量抗癌药物的应用，使恶性肿瘤的治愈率有了进一步的提高。然而，随着化疗药物剂量的增大，其毒性作用也随之增强。可以说几乎所有的抗癌药物对正常组织或细胞都有程度不一的毒性作用。下面仅就抗癌药物的肾毒性作用作一简述。

　　2抗癌药物对肾及膀胱的直接损害2.1环磷酰胺与异环磷酰胺环磷酰胺是无细胞毒性的原药（pre-drug）。在体内通过肝的细胞色素氧化酶水解成醛磷酰胺再运转到组织中形成磷酰胺氮芥而发挥细胞毒性作用。它由脱氢酶转变为羧磷酰胺而失活，或以丙烯醛形式排出，产生强烈的膀胱刺激而导致出血性膀胱炎。大剂量应用或合用其它烷化剂如苯丙酸氮芥或存在膀胱病变时，出血性膀胱炎更易发生，曾有出血不止而致死的报告。出血量大时，可填塞膀胱，但引起尿毒症者少见。慢性病变可发展为膀胱纤维化而出现膀胱挛缩。异环磷酰胺，为环磷酰胺的异构体，大剂量时（其一次用量可为环磷酰胺的4倍至5倍），除膀胱的毒性更大外，绝大多数患者出现轻度肾小管病变，少数可发展为肾功能不全。停药后，肾小管功能不全多可恢复。

　　用药期间充分水化，保持补液量4000mL/d以上，强迫利尿、碱化尿液，静脉使用膀胱黏膜保护药可减轻其毒性。

　　2.2顺铂和卡铂两药为目前常用的金属铂类络合物，抗瘤谱广，对多种实体瘤均有效。肾毒性与剂量密切相关。单剂少于50mg/m2时，基本无肾毒性。超过50mg/m2，肾毒性发生率为252左右，大剂量给药（大于100mg/m2），肾毒性发生率几乎为1002.顺铂的肾毒性作用主要损害肾小管，使细胞空泡化，出现透明管型，血尿素氮及肌酐升高。少数肾小管损伤严重者可出现急性肾小管坏死，导致肾功能衰竭而死亡。此外，应用顺铂后可出现两次尿量增多期，次于用药后24小时至48小时内出现。可能是由于大量抗利尿激素减少和前列腺素E2合成增加所致。第二次于用药后72小时至96小时内出现，可能与尿素循环缺乏有关。一般情况下，顺铂引起的肾小管损伤，停药数周后可自行缓解。仅少数发展为不可逆性损害。卡铂为第二代铂类抗肿瘤药，其生化特性及疗效与顺铂相似，但肾毒性较顺铂低，为近年来受到广泛重视的新药。

　　利尿可降低尿中顺铂的浓度，减少其与肾小管细胞结合，从而减轻肾毒性；应用丙磺舒抑制肾小管分泌顺铂，可减少对肾小管的毒性。

　　2J甲氨蝶呤该药是早应用于临床并取得成功的抗叶酸制剂，不但对白血病有效，对其它实体瘤亦有较好疗效。常规剂量下主要是通过抑制二氢叶酸还原酶，阻止四氢叶酸的生成，进而使D9A合成受阻。当用大剂量（一次量超过1g，一般3g至10g）时，对嘌呤核苷酸合成也有影响。随着药物剂量的增加，肾毒性发生率亦增高，有报告在大剂量甲氨蝶呤致死者中，202的病例有肾功能衰竭。甲氨蝶呤及其代谢产物，可沉积于远端肾小管引起肾内阻塞性肾病，大剂量甲氨蝶呤也可引起近端肾小管坏死致急性肾功能衰竭。

　　防治方法为利尿，保持尿量3000mL/d以上；碱化尿液，使其H>7；及时应用四氢叶酸解救药；密切监测甲氨蝶呤的血药浓度以防止其毒性。

　　2.4亚硝脲类药物常用的有司莫司汀和链佐星（链脲霉素），为细胞周期非特异性的抗肿瘤药。其大优点为能透过血脑屏障，因此，对脑瘤和癌症脑转移有较好疗效。其肾毒性作用在用药后4周至5周才开始明显，可持续1年至2年。组织学上主要表现为肾小球硬化和肾间质受累。一旦出现肾功能不全，将难逆转。链佐星对胰腺的！细胞有特殊的亲和力，因此，可用之治疗胰岛细胞癌。对胰腺癌、类癌亦有效。但其肾毒性更为突出。主要是肾小管损伤，引起蛋白质、氨基酸尿、肾小管性酸中毒、肾性磷尿及范科尼综合征。肾毒性与用药剂量及时间有关。减少剂量，缩短疗程，可减少肾毒性。

　　2.5丝裂霉素为从放线菌的培养液中分离出的抗肿瘤抗生素，属高毒性烷化剂，对多种实体瘤有效，尤其是对消化道癌。常规剂量很少引起肾毒性。大剂量应用约半数病例出现肾毒性。临床表现主要有二种类型：①血栓性微血管病变，可导致溶血性尿毒症综合征；②肾小球系膜损害，出现蛋白质，病理改变为肾小球硬化，可发展为慢性肾功能不全。

　　2.6普卡霉素（光辉霉素）对睾丸胚胎性癌、成胶质细胞瘤有效。此外，临床上亦常用来治疗癌症引起的高钙血症。其肾毒性与用药剂量有关，可引起远端或近端肾小管坏死，氮质血症可达3抗癌药的剂量选择原则肿瘤患者有肾功能损害时，如何选用抗癌药是一个重要的临床实际问题，应根据肾小球滤过率（GF1）调整抗癌药用量，当GF1超过60mL/min以上时，可用正常剂量；当GF1在30mL/min至60mL/min之间，用正常量的502至752；当GF1少于30mL/min时仅能用正常量的202至502，个别药物如顺铂、甲氨蝶呤则不宜使用。

　　（收稿曰期：1999年10月30曰）免疫抑制药的肾脏毒副作用及其防治江苏南通医学院附属医院肾病科（226001）崔世维钱桐荪1引言免疫抑制药广泛应用于器官移植及免疫性疾病，部分免疫抑制药大量使用或长期使用有肾脏毒副作用。本文着重谈谈肾毒性作用表现较突出的甲氨蝶呤、环孢素及他克2常用免疫抑制药的肾毒副作用与防治2.1甲氨蝶呤甲氨蝶呤主要经过肾脏排泄，肾小球滤过后肾小管重