中国人民解放军总医院（100853）刘又宁坦稍好，对染色体介导的酶也有较弱的作用。

　　临床常用的P-内酰胺类与酶抑制剂合剂见表2.表2临床常用的内酰胺类与酶抑制剂合剂药物与比例主耍针对的致病菌阿莫西林一克拉维酸流感嗜血杆菌、肺炎球菌、卡他莫拉5：1~2：1菌、金葡菌、肠杆菌科、厌氧菌等氨苄西林一舒巴坦同上替卡西林一克拉维酸30：~15：1肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、厌氧菌美洛西林一舒巴坦同上派拉西林一他唑巴坦16：1-8：1同上头孢派酮一舒巴坦2：1~1：1同上抗菌药物是临床上应用多的一类药物，它在医院药费总额中占到40左右，因此能否合理应用抗菌药物关系重大。近年来有为数众多的不同类别新抗菌药不断投人临床使用，同时导致感染性疾病的致病原种类及其耐药性也不断发生变化，这就迫使临床医生要不断更新知识及观念。本文从临床角度就近几年来发展较快的几类抗菌药物及抗菌药物投药新观点加以概述，以供。

　　P-内酰胺类抗生素的进展目前P-内酰胺类抗生素仍是应用广，重要的一类抗生素，按费用计算其份额占到所有抗菌药物的51左右。其特点是血药浓度篼，抗菌谱广，毒性相对较低。近年来因细菌产生P-内酰胺酶能力越来越强，一些传统药物的应用有所下降，新的耐酶药物不断投人临床应用。

　　P-内酰胺酶与（3-内酰胺酶抑制剂：克服产p-内酰胺酶细菌不够稳定的方法之一，就是将对P-内酰胺酶不够稳定的药物与不同的P-内酰胺酶抑制剂组成抗生素合剂。合剂中的P-内酰胺酶抑制剂能保护与其组合的P-内酰胺抗生素，使其不被P-内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。目前临床常用的P-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦3种，这些酶抑制剂本身也属于非典型p-内酰胺类抗生素，但单独使用时只有很弱的杀菌使用，其主要应用在于保护与其组合的药物不被P-内酰胺酶水解。3种常用p-内酰胺酶抑制剂的抑酶谱与抑酶活性有所不同，见表1.表1 3种p-内酰胺酶抑制剂的区别抑酶目标他唑巴坦克拉维酸舒巴坦葡萄球菌产生的青霉素酶转移性P-内酰胺酶染色体介导的头孢菌素酶超广谱酶注：表中加号的有无与多少代表抑酶强度有无与大小从表1可知，他唑巴坦抑酶的强度与广度比克维酸与舒巴今后由P-内酰胺酶抑制剂与p-内酰胺抗生素组成的合剂种类会越来越多，但并不是任意两种药物都可随便组合在一起。原则上组合在一起的两种药物药代动力学特性应很相近，比如半衰期，组织分布，排泄途径等都应尽量一致，另外两药组合不增加毒性而能起到协同作用也是很重要的因素。

　　应当强调指出的是：不是加了酶抑制剂后就能解决所有与P-内酰胺酶有关的耐药问题。P-内酰胺酶种类繁多，有些不能被现有的酶抑制剂所抑制。随着P-内酰胺类抗生素应用时间增加，细菌产P-内酰胺酶的能力及所产酶水解抗生素的能力也越来越强。有的学者指出，十年前超广谱酶很罕见，现在已较普遍，十年后可能大多数P-内酰胺酶都具有超广谱酶那样水解抗生素的能力。

　　C某些G杆菌产生染色体介导的酶是一种比较简单的P-内酰胺酶分类方法，其中A类为重要启不本刊经国家科学技术部国科财字厂矿医药卫生杂志社素星素霉沙平霉可丙福红林环利素素素霉霉霉红拉齐罗克阿常见，B类为罕见，但几乎可水解所有现存P -内酰胺类抗生素。对C类一般酶抑制剂是无效的，只有他唑西林可能有较弱的作用。现有的三种酶抑制剂对A、D类酶一般是有效的。而超广谱p -内酷胺酶（ExtendedSpectrump-laclamases，ESBLs）属于A类，一般是由肠杆菌科细菌产生，特别是大肠杆菌与肺炎克雷伯杆菌。它能水解包括第三、四代头孢菌素在内的大多数P -内酰胺酶类抗生素，但碳青霉素类，头霉素类等少数抗生素可不被其破坏，一般说酶抑制剂对超广谱P-内酰胺酶是有效的。近期研究表明，我院临床分离的大肠杆菌与肺炎克雷伯杆菌产超广谱P -内酰胺酶的比率分别约为12.5与16.7.第四代头孢菌素与碳青霉烯类药物：在第三代头孢菌素的母核C一3位引人C一3季胺取代基，就组成了第四代头孢。

　　开发第四代头孢菌素的主要目的是针对染色体介导的P-内酰胺酶，特别是AMPC基因介导的酶。AMPC基因几乎存在于所有的革兰阴性杆菌，在大肠杆菌中表达很低，不足以引起耐药。但存在于阴沟肠杆菌、沙雷杆菌等中的AMPC基本表达可被p-内酰胺酶类抗生素诱导而成百上千倍升篼引起颇为棘手的耐药问题。目前在国内外应用的第四代头孢菌素主要有头孢匹罗，头抱P比、头抱哩兰、Cefclindin、Cefoselis、Cefquinone、Cefluprenam等。与第三代头孢相比第四代头孢的主要药效学优点是对产染色体酶的细菌有效，但目前应用的第四代头孢及第三代头孢对产ESBLs的细菌无效。此外，也不适应用于厌氧菌感染。

　　在临床上已开始应用的碳青霉烯类除伊米培南外，还有帕尼培南、美咯培南。帕尼培南与伊米培南类似，要加人肾脱氢肽酶抑制剂，抗菌谱也大致相同。美洛培南不需要加入酶抑制剂，与伊米培南相比其抗革兰阴性细菌活性稍好，对革兰氏阳性细菌活性则相似或稍弱。

　　新大环内酯类抗生素的临床意义与红霉素相比，新大环内酯类药物的抗菌谱没有明显扩大，但药代动力学改善副作用减少是明显进步。表3列举了新大环内酯类与红霉素的药代动力学比较。

　　表3新大环内酯类抗菌类与红霉素的药代动力学比较药物剂量（mg）血峰浓度（mg/L）达峰时间（h）半衰期（h）红霉素克拉霉素罗红霉素阿齐霉素氟红霉素地红霉素大环内酯类与喹诺酮类类似，细胞及组织穿透力强，组织中浓度高于血药浓度，细胞内浓度大于细胞外，因此可应用于支原体、衣原体、军团菌等在细胞内繁殖的病原体，表4比较了几种抗生素的细胞内外浓度比。

　　表4几种抗生素的吞噬细胞内外浓度比青霉素庆大霉素苯唑西木奈替米星因某些新大环内酯类，如阿齐霉素对社区获得性肺炎的常见革兰阴性致病菌感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性，故目前多认为其可作为治疗社区获得肺炎的选择。与P-内酰胺类相比，大环内酯类抗生素对社区获得性肺炎越来越常见的支原体、衣原体也有很好的抗菌活性，故具有一定的优越性。

　　随着艾滋病等免疫能力低下疾病增多，弓形体、隐孢子虫，非结核分支杆菌等条件致病菌引起的感染越来越多，大环内酯亦可用来治疗上述条件致病菌的感染。近年引人嘱目的是大环内酯类还有一些抗感染以外的应用途径。如动物实验结果表明，大环内酯对搏莱霉素所致肺纤维化有抑制作用，对支气管哮喘亦有一定的治疗作用，与某些喹诺酮类药物一样，大环内酯对细菌生物被膜有抑制与破坏作用。虽然机制尚未清楚，但国内外的临床结果表明，大环内酯对弥漫性泛细支气管炎有特殊的治疗作用。

　　怎样评价新喹诺酮类药物传统的方法将喹诺酮类分为三代，代为现临床已不应用的萘啶酸，第二代为应用于尿路和胃肠道感染的吡哌酸，第三代则囊栝了所有氟喹诺酮类药物。此种分类方法明显过时且临床意义不大，已被表5的新分类方法所代替。

　　表5喹诺酮药物的新分类方法项目代第二代第三代第四代代表药物萘啶酸氧氟沙星帕珠沙星曲伐沙星吡哌酸环丙沙星司帕沙星莫西沙星抗菌谱杆菌G-杆菌为主G-杆菌G‘球菌+杆菌、G杆菌厌氧菌应用范围尿路感染肠道感染各系统感染新分类的特点是将原来的、二代合称为一代，将比较早期开发的氟喹诺酮类总称为第二代，第三代则在第二代基础上又增加了抗革兰阳性球菌的活性，第四代在第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活性。此种分类方法更符合喹诺酮药物的现状，也方便于临床应用。第三、四代喹诺酮与第二代相比主要增加了对革兰阳性球菌、厌氧菌及支原体、结核杆菌、军团菌等抗菌活性，与环丙沙星相比其抗革兰阳性杆菌活性并没有增加。第三代与第四代对肺炎链球菌具有较好的抗菌活性，可作为社区获得性肺炎的线治疗药物。喹诺酮类的优点是口服吸收好，抗菌谱广，组织浓度篼，较少过敏反应，对某些非特异性致病原亦有较好的疗效，有很好的发展前景，但此类药有以下值得注意的问题。

　　虽然对多数细菌低抑菌浓度（MIC）比较理想，血药峰浓度（Cmax）不够篼，有时临床效果与实验室报告不一致。

　　某些药物毒副作用比较严重，可表现在神经系统、肝脏、心脏传导系统等。已在美国FDA注册的替马沙星因毒性严重又自行取消，近年来已投入临床应用的曲伐沙星，格帕沙星分别被发现偶有较严重的肝与心脏毒性作用发生，目前仍在重新探讨中。此类药物因动物实验中发现可能潜在的致畸作用及影响幼年动物关节发育，故孕妇与儿童不宜应用。

　　一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比如依诺沙星可提篼血中荼碱浓度5060之多。

　　某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快，如解放军总医院大肠杆菌对环丙沙星耐药者1990年仅为311993年迅速上升到34以上。因细菌对喹诺酮类药物有交叉耐药性，此种现象的持续发展后果将十分严重，近刚刚在亚洲地区开始试用的曲伐沙星，就有21.6的大肠杆菌对其不敏感（耐药或中