非抗生素吩噻嗪类药物逆转抗生素耐药菌的研究动态魏敏吉王国荣*（北京医科大学临床药理研究所，北京100083）*（福建省莆田市涵江医院，莆田351111）菌逆转的发现近受到了学者的重视，非抗生素物质研究较多的为抗精神疾病药物*一吩噻嗪类药物，该药通过抑制细菌的流出泵转运系统，消除细菌中的耐药质粒，增加细菌膜通透性的方式，使耐药细菌复敏。

　　抗感染药物的发现和应用为21世纪人类重大科技成就之一，人类依靠抗感染药物的抗菌作用，使原先肆虐人类健康的病菌得到了暂时的征服。但随着抗感染药物的应用，出现了细菌耐药现象，为了延缓细菌耐药的出现，制药企业、微生物学家、临床医生及药政管理部门采取了一系列措施，如提倡合理用药防止抗生素滥用发生。不容乐观的是，90年代以来，新的具有一定特色的抗生素上市速度已经减缓，而细菌耐药性检测的结果却显示细菌对现有上市抗生素的耐药率呈逐年上升的趋势非抗生素物质是一系列用于病理状态下非感染病因的药物，但该类药物具有一定的抗菌活性。非抗生素物质的抗菌机理一般为导致细菌的通透性改变，并呈现广谱抗菌活性。在非抗生素物质中，研究多的是吩噻嗪类药物和其它亲神经化合物，这类药物具有细胞膜活性（membrane-active）。研究发现当非抗生素物质与抗生素合用时，可以提高抗生素对细菌的敏感性，消除某些细菌对抗生素的天然耐药或使耐药菌株复敏。

　　2作用机理吩噻嗪类（phenothiazines）化合物为上市多年的用于治疗精神疾病的药物，近年来的研究发现该类药物可以使多重耐药的肿瘤细胞和抗生素耐药菌发生逆转。在大肠杆菌中的研究表明。p -糖蛋白介导的流出栗（efflux-pump）可以减少药物在细胞内蓄积从而增加细菌对抗生素的耐药水平。吩噻嗪类药物可以抑制多重耐药的流出泵机制，减少胞内药物的外流，从而恢复细菌对抗生素的敏感性，有研究表明吩噻嗪类药物的二极矩（dipolemoments）特性可以使某些抗生素聚集在细菌的表面cj另外，吩噻嗪类药物可以消除溶血素转运蛋白的编码质粒，消除质粒后的大肠杆菌对四环素的MIC显著低于其质粒未消的细菌。吩噻嗪类药物的抗质粒活性可能为该药物增加细菌细胞的膜通透性，抑制质粒DNA螺旋酶使之难以形成超螺旋，从而抑制质粒的复制。

　　对吩噻嗪类药物构效关系的研究表明，吩噻嗪类药物中的侧链不同，对P-糖蛋白的抑制效果不同，其中以氯丙嗪的3，7，8-三羟基和7，8-二羟基的衍生物的活性高，对大肠杆菌中转运蛋白的抑制作用与药物的Pi电子的超离域化及与转运蛋白的亲电性有关。通过减少药物的流出，增加药物在细胞内的蓄积而使耐药菌发生逆转。

　　3抗菌活性吩噻嗪类药物体外抑制革兰氏阳性菌的浓度为20 ~60fxg/ml，抑制革兰氏阴性菌的浓度为130~180fxg/ml，氯丙嗪对休眠状态的杆菌有明显的杀灭作用，其对细菌质粒消除的浓度为50pg/ml，以上浓度在常规临床用药中很难达到，而且，与抗生素类药物相比较，非抗生素物质一般具有较高的不良反应发中角踽相2000第2春AM生率，因而实际临床意义不大。但有研究发现在吞噬抗生素耐药菌的细胞中，吩噻嗪类药物的胞内浓度为胞外浓度的100倍，这对彻底治疗结核杆菌有一定意义；另外丙嗪可以在肺组织中浓缩，据报道在治疗后的湿肺组织中，丙嗪的浓度可以达到98Ag/g，从而为该类药物的临床应用提供了希望。值得注意的是吩噻嗪类药物对MRSA（甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌）、P -内酰胺抗生素耐药的幽门螺杆菌及耐多种一线抗结核药物的结核分枝杆菌有抗菌活性。

　　4应用前目前临床上许多非抗生素物质对感染的治疗是否有益有待人们继续评价，限制非抗生素物质在临床应用的原因多数为药物不良反应较篼或者治疗时使用剂量太大。吩噻嗪类药物在逆转耐药肿瘤细胞方面的研究进行的较多，对逆转耐药细菌的研究还刚刚开始，因此加强这方面的研究，筛选出活性较高的物质，使人们面对越来越多的多重耐药菌感染的时候，增加一种可以选择的治疗手段。