戈升荣（编译）施安国王平全（校）（上海第二医科大学仁济医院药剂科上海200001）以用手9性亮效相色谱法山你9和厌士联合1油比g其包衣片的相对生物利用度也大大提高nk由于bookmark1啶类钙离子拮抗剂，它通过抑制心肌和平滑肌细胞对钙离子的摄取，起到降低血管阻力和血压的作甩已经证明NP速释制剂可以用来治疗高血压和心绞痛。速释制剂需要一天给药两次，而控释制剂-NP包衣片一天给药一次，即可维持有效血药浓度有许多国家已经证明剂量为102030和40mgNP包衣片均有效，耐受性好并且临床上不会诱发相关的心率变化NP包衣片由亲水凝胶聚合物骨架构成衣层（内含总剂量80的药物），片心含有20药物且具速释特征接触水分后，衣层吸水膨胀并连续溶蚀，使得药物逐步释放并被吸收，一旦溶蚀过程到达片心，剩下的药物即迅速释放。
1分析方法血浆中消旋NP及其代谢产物主要用气相色谱法（GC）检测（电子捕获检测器，定量限为0. 0卜0.1g/L）另外还有报道用气相色谱与质谱连用方法（GC-MS）测定，给志愿者服用尼索地平内外消旋体，其中一种对应异构体用稳定的同位素标记；还可用的方法测定，此时消旋体药物不需要标丨记NP和内标物质尼群地平可以用甲苯或其他有机溶剂充分提取。
2NP包衣片在健康志愿者体内的药物动力学年轻志愿者18名，一组给予NP包衣片（20mg），qd；另一组给予NP速释片（10mg），bid，连续给药7d，比较其药物动力学尽管速释片的剂量比较低，但d 7时志愿者体内的大血浆浓度（Cmax）大约高出服用包衣片志愿者的2倍从稳态时NP包衣片0~ 24h内药时曲线上可以看出，包衣片稳态时是坪形，峰谷波动比速释片降低了约400. d7时，NP包衣片和速释片的平均稳态谷浓度分别为0.41和0.14，ug/L间隔10~12.5h后，NP速释片的血浓低于检测限（0.卟g/L），而包衣片的血浓高于Q 1ug/L并且可以维持32hNP包衣片的平均滞留时间为31h，明显高于速释片（4h）NP包衣片每天给药1次，第2个剂量即可达到稳态由于前面所给剂量在24h之后对ALC的贡献（即ALC的蓄积），NP包衣片给药间隔内ALC（ALG）d7比d1高46.与NP速释片相由于给肝硬化病人服低剂量的NP包衣片（10民族间的比较d分析日本、和欧洲研她止蔌）相当于给健康志4，的剂量，所以患肝NP包衣片到达结肠后仍有吸收，而且在此首过效应低，这可以解释为什么其生物利用度比速释片高3NP包衣片在高血压患者体内的药物动力学48例患有轻至中度高血压的志愿者，年龄40 65y，采用组间对照的方法，研究了剂量分别为5 102030mg的NP包衣片药物动力学（qcK发现病人与健康志愿者体内的血药浓度特性相似，均呈线性动力学特点，峰谷波动很低，预期AUC的蓄积为51~90，根据一次给药后的药物动力学可以预测稳态时的状态用18个原发性高血压的病人作进一步的研究，服用NP包衣片，所给剂量采用逐步升级的方式，依次给予306090和120mg在给予3060mg和高于治疗相关剂量范围，一直到90mg，NP的药物动力学仍呈线性比较高血压患者和健康志愿者体内的化》，发现病人组的血药浓度有些上升，然而，考虑到年龄对NP药物动力学的影响，这个现象更倾向于是年龄的影响而不是疾病的影响，因为病人组的年龄明显比志愿者大4特殊人群4.1年龄的影响在3组人群中比较NP包衣片的药物动力学，第1组为年轻男性健康志愿者（18~23y）；第2组为健康老年志愿者（65~为患轻度到中度高血压的老年病人（66~77y）d1给予单剂量NP包衣片20mg，从d3~7，连续5d每天给药1次在单剂量给药阶段，与年轻健康志愿者比较，2个老年组剂量体重标准化的值（Cmax，m，rm）不变或升高1.5倍，剂量-本重标准化的AUC（AUG）上升了1.6和2倍。稳态时，年龄引起的变化更明显，与年轻志愿者相比，老年组的，和人口匕分别上升了1.9-2 8倍和26~3.5倍，老年组的Ti/2也有轻微延长在任何一组人群中均没发现未预期到的NP蓄积现象在一项NP速释片的研究中，同样发现由于年龄因素，Omax和AUC分别增大1.不变，没有发现未预期到的蓄积现象，而另外一项对NP速释片的研究中未发现青年人、中年人和老年人中的明显差异老年人体内NP全身生物利用度的升高可能是代谢能力下降的结果老年病人在治疗时开始应用低剂量，以后根据个体临床响应逐步增大剂量究NP速释片所测得的AUCnonm数据库，发现该药的药物动力学在不同民族间无明显差异不同分析实验室所得的分析结果是交叉验4.3肾功能损害病人以肌酐清除率（Clcr）为指标，比较了NP包衣片（剂量为20mg）在3组年龄和性别匹配、不同程度的肾功能损害患者和健康志愿者体内的药物动力学入选标准为健康志愿者（对90ml/min，轻度肾功能损害病人Clcr为61~90ml/min，中度肾功能损害病人Clr为30~ /min，严重肾功能损害病人Clcr<药方法为d 1及d 3~8每天均给药1次到达稳态时，肾功能损害组和对照组的AUGorm和Omax及NP的代谢产物量在统计学上无显著性差异。肾功能损害组和对照组的AUCnorm及比值分别为1.03~ 1.28和0.92~1.21不同个体间药物动力学变化值与Clcr之间无明显关系，在任何一组中均没有未预期到的药物蓄积现象发生。
这些发现与以前对NP速释片的研究结果一致，并在患高血压和肾功能损害的日本病人体内得到证实肾功能损害病人的尿液中也未检测到原型药物总之，肾功能损害病人不需进行剂量调整，因为没有发现原形药物从肾脏清除。
4.4肝功能损害病人比较了NP包衣片（剂量10mg）在活检证实为肝硬化病人及性别、年龄和体重匹配的健康志愿者体内的药物动力学第1阶段为单剂量给药，qd，给药1d，间歇8d；第2阶段为多剂量给药，qd< 7d第1阶段，肝硬化病人与对照组相比，其一和AUC分别增大了2.8和3.1倍。第2阶段d1和d7，病人的o和AUC分别增大4.1~3.9倍和5.3~3.9倍在任何组中稳态时均没发现未预期到的药物蓄积=静脉给药和速释片给药观察了肝功能损害对NP药物动力学的影响，与对照组相比，全身清除率降低了170这很可能是因肝脏血流量减少的缘故，速释片生物利用度增大4倍，可能是因为氧化酶的活性降低和肝硬化病人门-本分流的缘故；肝硬化比其他非硬化型肝病（如脂肪肝或肝炎）对NP药物动力学的影响大硬化的病人不能静滴给药，NP包衣片也不能在这类人群中应用。
5食物的影响高脂饮食后立即给予NP包衣片，与禁食给药相比w显著升高（2. 4~2.8倍），AUC有轻微的减小，达c也较快食物存在时，药片的控释机制遭到破坏，可能是因为食糜中药物的溶解度增大和（或）胃运动增加引起机械压力升高所致其他口服控释制剂也有类似的报道，并且发现少量食物即可引起速释片的c增大（30），这种食物效应似乎并不是NP的内在性质。
当高脂饮食与NP包衣片分开服用时，食物效应则可避免服用高脂饮食之前30min或lh服用NP包衣片，c只有很小的、没有临床意义的升高（1.3-1.5倍），AUC无变化高脂餐后2h服用NP包衣片，食物的影响并未减小。根据这些结果，NP包衣片好在空腹状态直到早餐前30min内服用6葡甸柚汁（grapefruit）的影响给志愿者服用NP包衣片20mg，分别用等量的水葡萄柚汁或柚汁冲J服用葡萄柚汁服药后，NP的一和AUC分别增大了4和2倍，1.5~6h内AUC增加多。这种相互作用可能是由葡萄柚汁中的黄酮类物质暂时地阻止NP的首过效应所致柚汁也是水果中的一种天然成分，对NP包衣片的药物动力学无影响。
由于明显的相互作用（其他二氢吡啶类化合物也有此报道）和个体间的差异，建议葡萄柚汁和NP包衣片不要同时服用。
7结论NP包衣片在经过胃肠道时药物从溶蚀骨架（衣层）中控制释放并在结肠中缓慢吸收，其24h药时曲线呈坪形，且峰谷波动较小，从而可以获得相似的降压效果而不引起反射性心率加快。
NP包衣片的特性，即从单剂量给药数据中推测出的剂量成比例性和稳态浓度的可预测性均与NP速释片相同，至于NP包衣片药物动力学性质个体间的差异很大的现象，对于首过清除率很高的药物来讲是很常见的肝脏损害病人体内其生物利用度显著升高的现象，以及肾功能损害病人对NP包衣片药物动力学无影响的现象，均与以前的NP速释片的研究结论和该药的代谢和消除相一致同时，在两种剂型的研究中还报道了NP的生物利用度随年龄的增大而增大，这就需要静滴时要小心食物对NP包衣片有影响，而对速释片无影响。
但这对于控释制剂来讲是可以预期的发行，现已经被中华人民共和国新闻出版署批准公开发行，CN31-1844/R本刊旨在通过学术交流提高感染性疾病的诊断及抗感染治疗水平。读者对象为临床各科医师、医院药剂科工作人员、临床微生物检验人员及从事抗感染化疗的药理学临床药理学临床微生物学和临床药学等各级研究人员。刊登稿件内容为：①感染性疾病的病原诊断研究：包括细菌、支原体衣原体分支杆菌、真菌、病毒和寄生虫等病原；②抗感染新药临床评价；③细菌耐药性监测、细菌耐药机制研究；④医院内感染防治；⑤抗感染药体外、体内药效学研究，⑥抗感染药临床药物动力学研究；⑦抗感染药药理毒理实验研究；⑧感染性疾病诊治临床经验、病例分析、个案报道等。
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