袁莉娟刘爱民（卫生部北京医院，北京100730）他克林，Tacrine）被麻醉师们用来拮抗吗啡引起的呼吸瘅碍，在使用过程中发现它能阻断乙酰胆碱在大脑内的分解，于1982年被用于治疗老年性痴呆（阿尔茨海默氏病Alzheimer‘sdisease，AD）。由于他克林具有高度脂溶性，因此极易透过血脑屏障，除了具有抑制乙酰胆碱酯酶作用外，还可直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体及烟碱型受体，且对毒簟碱型受体的亲和力是对烟碱型受体亲和力的100倍，本品的治疗量可与30以上毒蕈碱型受体结合。该作用可被毒萆碱型受体拮抗剂阿托品抑制，此外，本品还可促进乙酰胆碱的释放，目前认为所释放的乙酰胆碱可能有与毒碱Mi受体结合的作用。临床研究发现，AD患者用本品治疗后，脑脊液中篼香草酸（HVA）、5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）及生长抑素升高，推测本品是部分或间接的通过多巴胺能、血清素能（serotonergic）及生长抑素能（somatostatinergic）神经系统而发挥治疗作用的W.另有报告指出本品既可增加皮质突触处兴奋性氨基酸的释放，又可减少抑制性神经递质的释放。在患AD时，MAO-A和MAO-B酶活性是增加的，实验表明，本品还可以抑制脑内MAO-A和MAO-B酶的活性，导致单胺类介质的增加w.因此，本品对AD患者的治疗机制是多方面共同作用的结果。
2临床药代动力学本品口服吸收迅速，服药后l~2h内血药浓度可达峰值，生物利用度约为（n±13），与食物同服可降低生物利用度约3040，但如在餐前lh以上服药，食物不会影响本品的生物利用度。低剂量时（口服10~30mg）的生物利用度为非线性，由于本品的首过代谢广泛，大剂量时（口服>200mg）血浆廓清篼，可能与其肝外代谢有关。可被细胞色素145酶系统广泛代谢成多种代谢产物，其主要代谢产物为1-羟基他克林（veltacrine）。本品的平均分布容积约为（349±193）L，蛋白结合率为55，血浆清除呈非剂量依赖关系。清除t1/7为2~4h，服药后可在24~36h达到稳态血药浓度。
3适应证、用法、用置他克林适用于治疗轻、中度AD.所用剂量需视患者个体耐受性而定，继续治疗或增加剂量时均需严密观察患者的副作用。本品需在两餐之间服用，但如出现轻微胃肠道副作用，亦可在进餐时同服以提篼患者的耐受性（血药浓度可降低约30 40）。起始剂量为10mg，qid，维持此剂量治疗6周，每2周监测转氨酶水平，如无显著升篼，患者能耐受治疗，剂量须增加至20mg，qid，如患者能耐受治疗，间隔6周，应调整剂量至更篼水平，（120和160mg/d）。治疗开始的12周内，每2周检测1次转氨酶水平，其后3个月应每月监测1次，随后每季度监测1次，如治疗期间出现转氨酶升篼，剂量应及时调整。
4临床评价一项有632例接受评定的AD患者中，能耐受药物并符合治疗条件者有215例，通过随机分配进行为期6周的双盲疗效研究结果，接受他克林治疗的患者按AD认知评定量表（ADAS）的评分明显低于安慰剂组的患者，表明使用本品治疗的AD患者，其AD症状显著改善w.为了评价本品对AD患者认知能力的影响，234名受试者服他克林30周，在服用大剂量的他克林4周后，14的患者ADAS-Cog分数和30.6的患者的轻微精神状态检（MMSE）分数有了明显提高，在120~ 160mg剂量范围内，65的患者MMSE分数没有改变，只有18的患者MMSE分数明显提高，在160mg剂量时只有3患者MMSE分数提篼〔5〕。Amberla等对3例痴呆程度较轻的AD患者进行追踪研究，观察他克林对智能的远期影响以及增加剂量后的临床疗效。起始剂量为80mg/d，3周后其中2例智能水平明显改善，但6个月后，患者的智能水平开始下降，将本品的剂量增至120mg/d，和160mg/d时，2例患者的智能再次改善。本研究表明对轻型AD患者长期用药是有效的，但随时间延长，疗效渐减，增加剂量后，智能会再次好转w.Roberts等对服用他克林12周的106例AD患者，研究本品的剂量、稳态血药浓度与SE分数改变的关系，研究结果表明72的患者SE分数有改变，达稳态血浓度后剂量和治疗结果之间无相关性，血药浓度>7ng/ml的患者有79明显改善，血药浓度<7ng/ml的患者仅47有显著改善（P<0.02），血药浓度为5~9ng/ml的患者比低于此水平的患者也有显著改善，其中约有68患者监测的血药浓度能表明本品的治疗效果提篼。另1项大样本双盲安慰剂对照试验，观察每日服用本品160mg30周治疗前后的病情改善的显著性差异，临床可见认知状态改变与临床医师和护理人员测定的总体评价和生活质量评分有篼度的一致性。另1报告观察到每日剂量达160mg时，治疗前后的AD认知评定量表（ADAS-Cog）和临床相关总体量表评分有显著性差异。胆碱能症状主要为胃肠道活动增强而引起的腹痛、恶心、呕吐和腹泻等，但在减少剂量或停药12~24h后症状消失，多数患者随后仍可坚持减量治疗而无不适感（1.肝酶升高是终止治疗常见的原因，且与剂量无关。有近47的患者因血清丙氨酸转氨酶（ALT）极度升高而停药。ALT升篼的机制目前尚不清楚，一般认为是本品的代谢产物所致的毒性。其他不良反应有激越、惶颤、尿频、流涎、多汗等。对他克林或n丫啶衍生物过敏的患者及出现与治疗相关的黄疸（总胆红素> 本例药物不良反应的发生可能与下述因素有关：1.药物经吸收后由血循环再次向胃粘膜排泌，导致胃粘膜损伤并出血。2.个体胃粘膜对阿司匹林特异性的反应，即小剂量亦可致损伤作用。3.肠溶药片制剂的外衣存在质量问题，未能发挥其肠溶作用，以致在胃内提前崩解直接刺激胃粘膜所致。
