巨细胞病毒UL97/UL54基因突变与抗病毒药物的相关性东南大学医学院微生物学教研室（210009）窦蚺综述浙江大学医学院附属医院传染病研究所（310003）刘克洲陈智审校官移植及艾滋病病人而言，却是引起发病和死亡的主要原因之一。抗病毒药物治疗严重CMV感染需延长疗程，这往往会促使CMVUL97/UL54基因突变，导致病毒对药物产生抗性，给治疗带来困难。本文从分子和基因水平对近年来有关CMVUL97/UL54基因突变与抗病毒药物相关性的研究进展予以综述。
CMV是具有226个开放读码框（ORFs）的双链DNA病毒，其中约30ORFs的特征已明确CMV感染通常无症状，但在骨髓移植和实体器官移植及艾滋病（AIDS）病人中，是发病和死亡的主要原因之一。尤其像AIDS病人，CMV机会感染对其视力甚至生命构成了很大的威胁m.当前，用于治疗CMV感染的药物有更昔洛韦（GCV）、膦甲酸钠（FFA）、开链核苷酸钠（HPMPC）和阿昔洛韦（ACV）等，多数临床试验已表明这些药物是有效的。当CMV感染发生于免疫功能低下的病人时，可发展为CMV相关性疾病。对这类病人的治疗常需延长时间，然而随之产生的是CMV对药物的抗性。近年来对CMV的抗药性机制已进行了大量的研究，本文就CMVUL97/UL54基因突变与抗病毒药物相关性的研究进展作简要综述。
1.抗CMV药物的作用机制GCV、PFA、HPMPC和ACV等常规治疗CMV感染的药物，是通过抑制病毒DNA多聚酶来抑制病毒DNA合成的，其中GCV是常用的药物。它们在CMV感染的细胞内必须先被磷酸化成GCV单磷酸，才能发挥抗病毒效应。CMVUL97基因编码的病毒蛋白激酶可使GCV磷酸化成单磷酸GCV，细胞内合成的激酶继续将单磷酸GCV磷酸化成三磷酸GCV，后者可竞争性抑制CMV DNA多聚酶天然底物三磷酸脱氧鸟苷。
此外，三磷酸化GCV可掺人到病毒的DNA链中，引起DNA链延长终止。PFA是焦磷酸类似物，能可逆性和非竞争性抑制CMVDNA多聚酶活性，不需在细胞内激活发挥其抗病毒效应，也不掺人到复制的DNA链中，但能可逆性地阻止焦磷酸结合病毒DNA多聚酶部位，从而影响到焦磷酸从三磷酸核苷酸裂解而发挥抑制病毒DNA合成的作用。HPMPC必须由宿主细胞内编码的酶将其磷酸化成二磷酸的衍生物来发挥抗病毒效应，其与GCV相似，可掺人到DNA链中，引起CMVDNA链合成减缓直至终止。研究结果表明，DNA多聚酶突变可能与底物识别有关，它通过降低DNA多聚酶与抗病毒药物的亲和力而引起病毒对药物的抗性。2.2.2临床分离CMV株UL54基因突变CMV的UL54基因突变一般有GCV抗性，大部分还包括含UL97基因的一处或两处突变。因此，UL54基因突变引起的GCV抗性尚不能与UL97基因突变引起的GCV抗性相区分。对不同重组UL54突变株空斑减少实验以及与野生重组病毒相比较的研究结果显示：（1）位于UL54IV和S-C区N端的突变可引起对GCV和HPMPC的抗性；（2）位于UL54多肽中部高度保守的I和M区突变可引起对PFA的抗性；（3）位于UL54M区的突变与各种抗病毒药物的敏感性有关*4）位于UL54保守区外部的突变对抗CMV药物敏感性改变的影响不明显；（5）UL54区也可发生多部位突变，引起对多种抗CMV药物的抗性2.3UL97和UL54基因突变对抗病毒药物敏感性的影响CMV基因突变对抗病毒药物的影响，是依据CMV株中仅有UL97基因突变还是UL54基因突变，或者这两部分均有突变而定的。从CMV这两个部位基因突变的特征可见，仅有UL97基因突变的CMV株具有GCV抗性，但对PFA和HPMPC敏感；仅有UL54基因突变的CMV株对GCV和HPM-PC有交叉抗性；而两部分均有突变的CMV株，对GCV有高度抗性l9*1（n.此外，CMV对药物的抗性与GCV的疗程长短存在相关性，即短程治疗可筛选低水平CMV变异株和UL97基因突变，随着疗程的增加，可筛选除UL97基因突变之外的UL54基因突变的变异亚群。
CMVUL97/13LS4基因突变的临床意义药物抗性株的感染主要存在于两类病人中，一是AIDS病人；二是免疫功能低下者，包括免疫缺陷、血液病及各种同种器官移植病人。由于这类病人机体的正常生理平衡被破坏，因此出现有药物抗性的CMV感染时很难确定是因免疫功能较差引起。还是因对药物治疗产生抗性所致，或者两者兼而有之。
较多的报道认为。
结语药物抗性CMV株感染是长期抗病毒治疗后出现的并发症，常见于AIDS病人和CMV相关性视网膜炎病人中。CMV出现药物抗性是因为其UL97基因和UL54基因出现了突变，使药物难于发挥效应，因而给治疗带来了困难。CMV感染是引起骨髓和实体器官移植失败的主要原因之一，但在常规应用药物进行预防性治疗中，病人体内有药物抗性CMV感染的发生率很低。分子生物学的发展将会促进实验室从临床分离的标本中，更快、更准确地检测出药物抗性的CMV株，从而有利于临床治疗。
