2多种新的感染性疾病，缺乏相应有效的药物或疫苗。

　　在70年代末和80年代，青霉素和红霉素可以有效地控制革兰氏阳性菌引起的感染，抗感染药物研究与开发的重点在于寻求对革兰氏阴性菌有效的药物，发现了以头孢曲松头孢他啶和头孢克肟为代的系列第代头孢菌素和以环丙沙星和氧氟沙星为代氏阴性菌有较高活性，可有效地控制革兰氏阴性致病菌引起的感染；而对革兰氏阳性菌仅有中等强度的活性，活性低于青霉素和红霉素。近十几年，革兰氏阳性菌的耐药性日趋严重和复杂，使青霉素和红霉素失去了昔日的疗效。革兰氏阳性菌的多重耐药性问是90年代人类面临的严峻挑战之，而寻求对革兰氏阳性耐药痔疮套扎器菌有效的药物正在成为新药研究的热点。

　　葡萄球菌链球菌和肠球菌是3种常且研究较为集中和深人的革兰氏阳性致病菌。耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和皮葡萄球菌MRSA，MRSE是常的临床分离菌，这些葡萄球菌不仅对青霉素耐药，而且对大多数3内酰胺类大环内酯类氨基糖苷类抗生素和喹诺酮类药物都耐药2.现在90以上的金黄色葡萄球菌对青霉素耐药，某些金黄色葡萄球菌对20种以上抗生素均耐药；MRSA引发的医院内感染很难控制，尚无准确有效方法。肺炎链球菌是种常的致病菌，是引发肺炎的主要原因，还可致慢性支气管恶化脑膜炎急性中耳炎和彝窦炎等。如同其它的链球菌，肺炎链球菌曾经对青霉素非常敏感，对于极个别耐药菌株，只要加大剂量，即可达到预想的疗效。而今天，这样的耐药菌株遍布世界每个角落，并已分离到对青霉素完全耐药的肺炎链球菌。链球菌在对青霉素敏感性降低的同时，对红霉素和喹诺酮类抗菌药的耐药性也在显著增长。这些耐药链球菌传播感染的途径与葡萄球菌相反，先侵袭健康人群，引发感染，再威胁住院病人，因而发病率较。肠球菌以粪肠球菌和屎肠球菌为主，是近十几年出现的类临床分离致病菌4.肠球菌对健康人毒性不大，但可感染体质虚弱和免疫力下降的住院病人。肠球菌的另特点是产生耐药性的能力非常强，自1986年分离到万古霉素耐药性肠球菌尺，尺已传播到，并对氨基糖苷类和3内酰胺类抗生素产生耐药性，大大降低了联合用药的疗效。，和31是两种耐糖肽类抗生素的肠球菌型，对万古霉素和替考拉宁耐药尚对替考拉宁敏感，但3，六是常型5.因此研究万古霉素和替考拉宁的替代新药成为当务之急。

　　以葡萄球菌链球菌和肠球菌为代的革兰氏阳性菌的多重耐药性日益严重，临床迫切需要新的抗感染药物6.内酰胺类大环内酯类抗生素和喹诺酮类抗菌药已有几十年的发展历史，不断有新化合物出现，其化学结构越来越复杂，合成或半合成难度也越来越大，但是抗菌活性和抗菌谱没有根本性的突破，而且很容易与现有药物产生交叉耐药性。因此开发结构全新作用于新靶点的抗菌药物将成为今后发展的方向。本文将主要讨论近几年出现的抗葡萄球菌链球菌和肠球菌等致病菌，特别是耐药菌的新型化合物及其研究进展。

　　1氓唑烷酮类化合物璁唑烷酮类是类结构新颖的抗菌化合物，早期化合物，叩72和，叩1052对革兰氏阳性菌作用显著，与其它抗菌药物无交叉耐药性，引起了人们的极大兴趣。1996年心；1等在总结构效关系的基础上，向苯环上引人哌嗪环，并发现羟乙酰基是活性必需基团，苯环上3位，的引人大大提高了抗菌活性，由此合成了6口6代21.100592，3；生物等排体吗啉环代替哌嗪环得到2，山100766，47.它们作用于细菌蛋白质合成的起始阶段，抑制翻译8；与其它抗菌药物作用阶段不同，意味着交叉耐药性出现的可能性较肺炎链球菌和，只在内的几乎所有的革兰氏阳性球菌均现出良好的体内外抗菌活性91.，33，口0口公司正在集中力量对66代2和1加2，分别进行1期和期临床研究。

　　向环素类的9位引入甲基甘氨酰基得到的组环素类化合物，被称为甘氨酰环素。细菌对环素耐药可现在3个方面，转运的改变，即质粒介导的1耐药基因通过增加细胞内环素的外流，阻止环素与核糖体的结合；靶酶核糖体改变；环素在转运中失活。甲基甘氨酰基的引人，完全解除了细菌对环素耐药的3种机理的作用，因此这类化合物对环素耐药菌有效。1公司开发的3310025，对耐耐环素的球菌，特别是MRSA和VRE有效，对临床分离的，尺5107963346512210和512208等菌株的，忙值为003，006，现出很强的活性。以，6出7，51开发的0尺936对，只和MRSA有效，正在I期临床研究阶段。

　　近十几年，罗红霉素克拉霉素和阿奇霉素等红霉素衍生物相继问世，方面，它们具有良好的药物动力学性质，对呼吸系统感染疗效明确；另方面，它们对大环内酯林可酰胺链阳菌素BMLS多重耐药的肺炎链球菌无效，对流感嗜血菌仅有中等活性。这些14元大环内酯类抗生素的开发成功，促进了半合成红霉素衍生物的构效关系研究。

　　内酯类化合物即是其中的类，其结构特征是3位引入酮基，代替了中性糖基，从而提了在弱酸环境中的稳定性。这类化合物对肠球菌分枝杆菌和耐青霉素和红霉素的肺炎链球菌有良好活性。代性的化合物是尺廿64004只尺30，4，6，半衰期较长，在肺组织中浓度高。对各种葡萄球菌，包括红霉素耐药菌，MIC为0.02，0.08mgL.对红霉素敏感性链球菌的0，为0.005，1活性是克拉霉素的100倍；对红霉素耐药性链球菌的1为1.2对红霉素敏感和耐药性肠球菌的MIC分别为0.01和5rngL.由此可酮内酯类化合物与红霉素有定的交叉耐药性12.另化合物只只3647也在临床研究阶段。

　　4糖肽类抗生素自1959年万古霉素7用于临床，万古霉素直是治疗革兰氏阳性菌引起的严重感染的有效药物之。但近十几年来，尺的出现与传播，使得开发万古霉素替代品迫在眉睫。

　　3333288是1汐公司开发的糖肽类抗生素新品种，是天然发酵产物入2648269的半合成衍生物，氨基糖上引人，代联苯13.作用于细菌细胞壁100倍14.1333328在保持对葡萄球菌活性的同时，对，尺的活性是1.264826活性的30，100倍，是万古霉素活性的500倍13.对195种临床分离只的体外活性优于替考拉宁尺，59500，苄西林和庆大霉素，MIC9.多为8mgL，且现出杀菌作用。另外，15333328对耐药性肺炎链球菌和些厌氧菌有效。

　　333328具有抗生素后效应，10倍，值，为18.7与氨苄西林配伍，可延长至23 333328对，抓型耐药菌株的活性低于对万古霉素敏感菌株的活性，与万古霉素有交叉耐药性。初步临床试验结果明1333328具有良好的药物动力学性质，安全可靠。

　　5链阳茴素拙0加01沉尺0代1公司开发的链阳菌素尺，59500商品名37加江即将上市16.只，59500由种天然的链阳菌素奎奴普定尺，54476，10和达福普汀尺57669，组成3070是互有协同作用的复合剂，水溶性良好17.作用于核糖体的5，3亚基，抑制蛋白质的合成18.可快速杀灭许多耐药性葡萄球菌和链球菌，对耐万古霉素的屎肠球菌有很强感染，治疗VRE感染初步治愈率为65.4ㄇ，可用于重度感染的抢救性治。

　　相应的耐药菌6经出现并被分离，为防止耐药性范围扩大，与其它抗生素联合用药将是唯有效的办法。

　　62吡啶酮类化合物2吡啶酮类化合物是类正在兴起的全合成抗菌药，结构与喹诺酮类抗菌药相近，不同之处是N原子在萘环的4，5位桥头而不在1位；抗菌作用机理与喹诺酮类化合物相似，作用靶为DNA促旋酶；抗菌谱广，体内外活性显著2.代性化合物是8丁71912和8丁225138丁719对革兰氏阴性菌的体内外活性与环丙沙星相当。但对革兰氏阳性菌的体外活性是环丙沙星的倍；体内活性试验，口服有效剂量为环丙沙星的1612021228丁255对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的活性优于六6丁719，且对结核分枝杆菌有效。

　　7喹诺酮类抗菌药尽管目前尚无专作用于革兰氏阳性菌的喹诺酮类药物，但是系列抗革兰氏阳性菌活性优于环丙沙星的化合物已经出现。例如司帕沙星14西他沙星1993年上市的司帕沙星，不仅对肠球菌有活性，而且对多重耐药的葡萄球菌和肺炎链球菌有效，是目前已有品种中活性强的。司帕沙星是口服品种，生物利用度达8023.尺，尺，公司正在开发其治疗呼吸道感染方面的作用。西他沙星是31公司推出的新品种，广谱，对尺3的，为0.03，1.，且具有抗生素后效应24，即将上市。

　　莫西沙星克林沙星和加替沙星等品种正处于临床研究阶段，光敏反应降低，大大降低了毒副反应，对革兰氏阳性菌的活性各有特点。莫西沙星对MRS的活性是环丙沙星的倍；对，8的活性与环丙沙星相当；对耐青霉素的肺炎链球菌的活性是环丙沙星的4倍克林沙星具有良好的抗，5作用26，对肺炎链球菌的活性强于司帕沙星氧氟沙星曲伐沙星和格帕沙星。加替沙星是种新的喹诺酮类化合物，广谱体内外抗菌活性优于老品种2728.

　　综上所述，结构全新作用于新靶点的化合物将具有发展前景。例如，恶挫烧嗣类化合物叩120物完全不同，活性显著；作用点与其它抗菌药物不同，意味着交叉耐药性出现的可能性较小；只要毒性不大，就有希望发展成为新的抗菌药物。开发选择性地作用于细菌拓扑异构酶1的化合物也是抗菌药物研究的个方向；与哺乳动物拓扑异构酶1没有作用，即可消除细胞毒活性，大大降低毒副作用。

　　致病菌可以对所有抗菌药物产生耐药性，即使是结构全新的抗生素，也会有相应的耐药菌产生，这只是个时间问。感染性疾病的治疗与控制方面依赖新抗菌药物的出现，另方面也取决于推出与实施严格控制感染的性战略措施，以及现有药物的合理使用。合理使用抗菌药物，不仅可以延长抗菌药物的应用寿命，而且可能带来敏感菌的重新出现。