黎洪珊，王培玉。环糊精衍生物的研究进展及在药剂学上的应用。中国药学杂志，1999丁平田，吴雪梅。药物制剂的新型辅料2羟丙基环糊精。

　　国外医药。合成药，生化药，制剂分册，1996血小板与缺血性脑卒中及抗血小板药物作用评价种兆忠，徐秋萍北京中医药大学中药学院药理教研室。北京100029迷5年以来并迫踪以主囚内卟脑缺血后育关企小板功能，化和抗血小板药物作同的资料。分别进，介绍，结果脑缺血后急性期和恢复期，血小板皆处于激活状态。抗血小板药物在缺血性脑卒中的预防和治疗过程中取得了良好效果，新型效果好不良反应少的抗血小板药物不断出现。结论新型抗血小板药物的出现必然给缺血性脑卒中的预防和治疗带来新的曙光。

　　关健词脑缺金；金小板；抗血小板药经过近年的大量研宄，阐明了缺血性脑损伤过程中的兴奋性氨基酸兴奋毒钙超载自由基氧化氮和炎症反应等作用的病理生理机制学说，并在此基础上研宄开发了兴奋性氨基酸受体阻断剂钙离子通道阻断剂自由基清除剂氧化氮合酶抑制剂等抗脑缺血的药物，在实验性脑缺血模型上取得了较好效果。但临床作用大多不能取得满意效果，因此为完全弄清脑缺血的病理机制和研制临床效果好不良反应少的抗脑缺血药物，人们仍在进行不懈的努力。早在20世纪60年代初。人们就注意到血小板在脑缺血发生发展过和中的作用抗1反药；丁司阢休在缺血性职卒中的预防和治疗中取得了良好效果，提血小板在缺血性脑卒中发生发展过程中的重要地位。本文拟对脑缺血后血小板功能的变化及其抗血小板药物的作用和应用作评价，1脑缺血后血小板的激活多种证据明。脑缺血后，血小板被激活。血小板颗粒成分血小板因子4化如1.14界4和血小板0球蛋白血性脑卒中后。患者血浆中，4和01的浓度明显增加，动脉血栓性脑卒中患者肘前静脉和颈内静脉血中取浓度脑缺血的急性期，血小板处于高激活状态。急性脑缺血72内，收集连续6尿液，其中12的代谢物脱氢。

　　丁切2的含量提高3.流式细胞仪技术在血小板功能实验中近年来得到了广泛应用。血小板被激活后，面粘附分子的缺血达，621铰和血板反应蚩价。，扑的血小板数目显著，加1在脑缺血和脑内出血的恢复期，仍可观察到血小板活化现象。短暂性脑缺血发作和脑缺血后39月，患者尿中脱氢1饮82的含量仍明显高于对照组，升高的患者分别占60和56.血小板的持续激活。使缺血性脑卒中预后恶化51在脑缺血动物模型上也可观察到血小板被激活的现象。

　　灵长类动物局灶性脑缺血大脑中动脉阻断，肘，及其再灌注后，可观察到血小板在脑组织基底节的沉积现象。绵羊全脑缺血45，再灌2，也可观察到血小板在脑组织的沉枳2血小板激活的病理生理意义脑血栓形成是引起脑缺血常的病因，而血板在血栓形成过程中发挥重要作用。当血管内皮损伤后。血小板通择蛋白及整合蛋白类等与血管内皮下蛋白如血友病相关因连蛋白化1；和血椅反应蛋白等结5而粘附于内皮下。血小板的粘附方式受血流速度的影响。当血液速度较快时，血小板通过，1和0与血友病相关因子下的相互作用间接结合于内皮下胶原；当血流速度较慢时。板通过；1爪5整蛋白13受休接结合成间接结合于胶原。

　　粘附的血小板被激活后，通过，12+介导的细胞内信号传导系统。引起血小板肌动蛋白重排血小板伪足形成胞体伸搜。和6颗粒莫与+板融合并释放出内容物女13 1.汗纤维蛋白原，入0，51等可诱导血小板聚集，同时。内皮下血管组织因子与血浆凝血因子，结合，激活因子汉和兄，与磷脂等组成复合物促使凝血酶原转变为凝血酶。凝血酶可诱导血小板聚集促进纤维蛋白原转变为纤维蛋白。诱导内皮细胞1选择蛋白的达。并增加内皮细胞的通透性。凝血酶与纤维蛋白结合后可免受血，抗凝血因子和肝素的灭活。可使其作用时间延长。因此，凝血酶在血栓形成过程中发挥着重要的作用。内皮依赖的蛋白，抗凝系统和内源性纤溶系统可限制栓子的扩大程度。

　　缺血性脑卒中后，血小板的激活，可通过分泌神经毒性物质或通过血小板聚集加重微循环障碍和缺血性脑组织损伤。大鼠颈总动脉血栓形成后可引起短暂血小板积聚，使随后大鼠全脑缺血引起的脑梗死范围明显扩大171.

　　3.1.1药理学研究阿司匹林可选择性地使环氧酶活性中心的丝氨酸乙酰化，环氧化失活，此过程是不可逆的。环氧化酶0，有两种亚型，1和，2.0，1为原生型。可在多种细胞和组织中有所达通过影响血小板的功能调节止血功能。1为诱生型，正常情况下。多数组织中不能检测到但细胞因子。内毒素和些生长因子等可快速诱导双1与其蛋白的达。阿司匹林通过抑制，不可逆性减少血小板中血栓烷人2汀2的生成。从而抑制血小板聚集，抑制血栓形成。但在大剂量时，阿司匹林也能抑制血管壁中只12的合成，后者为血小板聚集抑制剂。因而大剂量时反而促进血栓形成。阿司匹林对，1的抑制作用强度较1低170奸！阿司匹钵发挥抗血栓形成需抑制90以上的血栓烷人2的形成。00阿司匹林由于抑制了花生烯酸环氧酶代谢。从而减少了此途径超氧阴离子自由基产生。

　　阿司匹林还能降低，反应蛋白水平，抑制肿瘤坏死因子诱导的血管粘附分子仍。以1和内皮细胞选抒蛋白1七的产生。汴抑制单柃细胞激活的内皮细胞的粘附，从而减轻血管内皮损伤。

　　阿司匹林可抑制诱导型氧化氮合酶州的活性，减少肌的生成。它对和，12的双重抑制。可减弱人在家兔血栓栓塞性脑卒中模型上的溶栓作用。而的供体可对抗阿司匹林的这种作用1阿司匹林具有减少脑卒中后脑内微血栓形成的作用，次性注射50，1可1踣傲血柃信1小强心多谱勒检测降同时血小板聚集程度也开始下降31 3.1.2临床研宄早在20多年前。184等就发现阿司匹林对脑卒中级预防有效。随后通过大量临床协作试验证实了阿司匹林可减少高危人群脑卒中发生率和死率。

　　1997年，上发了2篇阿司匹林的大规模临床试验报告中国急性脑卒中临床试验，15和国际性脑卒中试验16.两试验分别对21.106和19.435例确诊为缺血性脑卒中患者进行了随机临床研宄，患者皆于发病后48内，始服用阿司匹剂量分别为16，尽1和3连续服用24周，以死和患者的生活依赖程度为观察的终点指标。以1结果明，服用阿司匹林后。患者的死率3.3明显低于安慰剂量组3.9，2=0.04，卒中复发率1.6也显著降低安慰剂组为之1.2痔疮套扎器=0.0并可将患者出院时死率或生活依赖程度降低5.但用药后出血性卒中发生率有轻微提高，在1试验中。阿司匹林治疗2周时，患者死率有所降低治疗组9.0.对照组9.4.无统计意义，脑卒中复发率28较对照组3.9显著降低20.001；再发病后6个月时治疗组死和生活不能自理者的百分比61.2明显低于对照组63.5.2成0.03，总的来说，缺血性脑卒中早期应用阿司匹林可降低脑卒中的再发生率降低死率改善预后，对缺血性脑卒中的级预防和治疗皆具有重要意义。

　　阿司匹林的应用可使脑出血危险性增加。998年等总结了1997年以前报道的临床试验报告。阿司匹林平均剂量为2731耶。厂1.平均用药时间37个月后。心肌梗死发生率每1万人减少137例，缺血性脑卒中发生率每1万人减少39例。同时出血性脑发生韦每人增加12例71.

　　在阿司匹林进行脑卒中预防应用剂量问上。目前尚无统标准。早期的阿司匹林临床试验研究用量达900 150厂1.胃肠道不良反应较多。随后开始应用小剂量阿司匹林进行临床研宄。第2次欧洲脑卒中预防临床研宄882给脑卒中患者或短暂性缺血发作1者每日服用5，1耶阿司匹枨分2次服用。发现2阿司叫沐治疗饥忠者脑卒中发生率和死率皆显著降低8.荷兰了仪临床试验研究组发现199或轻型缺血性脑卒中患者每日服用R3e.30nP283m；WliPMMmiiniWljifWjm别。只是低剂量组不良反应发生率降低。丁如1总结了关于阿司匹林临床试验的多个报告认为每日服用高剂量1司匹林降低脑卒中复发率的程度基本相似，并不存在剂量效应关系9，只是低剂量组的胃肠道反应率较低，但胃肠道出血率无明显变化。仍主张用大剂量者认为。有大量的实验数据明，每日服用大于3251耶，阿司匹林效果明显提高，对1患者脑卒中预防研究明。服用小剂量25吨。组发生脑卒中和死的风险下降718.而大剂量组9，130则下降25421.也打实验证实。大剂！；可司匹林并不促进血栓形成；胃肠道出血和颅内出血发生率与剂量并无明显的相关关系，在以往进行的阿司匹林临床试验中，北美和欧洲的应用剂量存在定差异。北美权威学者般主张大于⑷加心厂而欧洲学多数主张⑴药于2，叩，998华医於冲羚病学分会提出的急性缺血性脑卒中患者处理建议中。阿司匹林用于脑卒中级预防剂量为50，厂3.2.1药理学研究噻氯匹啶能明显抑制人0诱导的纤维蛋白原与糖蛋白3复合物01的结合。主要抑制入，引起的血小板聚集。而对凝血酶胶原。花生烯酸小板沾化子，和丁厂，动，刊引起的仙抑制作用弱。噻氯匹啶对血小板无直接作用。主要通过体内代谢物发挥作用，体外无抗血小板活性，3.2.2临床研究用于预防缺血性脑卒中的发生。对有急性肭缺血危象或度脑卒中，史者服1目噻氯叫啶5幻，厂1比每日服用阿司匹林13001耶脑卒中死率降低12 21；动脉粥样硬化引起脑栓塞患者，每日服用500，可使死危象降低30；另实验结果显每日服用噻氯匹陡251叫也可明显降低。1危象较阿司叫休65，1略。，1效果好，虽然噻氯匹啶预防脑卒中级预防的效果优于阿司匹林但因其价格较高并有严重的不良反应中性粒细胞减少，用于对阿司林难于耐受的患者。或阿司匹林治疗期间仍有缺血性脑卒中发作的患者。

　　可引起可逆性粒细胞减少。血液中中性粒细胞低于1.2 009.广者发生率为之4，低于0.4从1091的发生率约为0.8.可引起血小板减少症高胆固醇症。腹泻和皮，等。还可引起可逆性的肝脏毒性和轻度出血，由于噻氯匹啶的+良反应。人们试。找疗效好不良反应更少的药物，发现噻氯匹啶的衍生物氯吡格雷作用与其相似，但不良反应较轻，氯吡格雷体外无效。口服后，通过代谢产生的活性代谢物与阿司匹林相似，不可逆地抑制血小板功能。停药后其作用在7101后才逐渐消失。

　　在氯吡格雷与阿司匹林的比较试验中2.对19，185例新近患有缺血性脑卒中心肌缺血或外周交感性动脉血管疾病的患方进抒广⑴充服⑴氯吡格雷厂1较阿司匹林325，厂1组缺血性脑卒中年发生率下降8.7.非致死性颅内出血和出血性死发生率39亦较阿司匹林组53低。胃肠道不适和出血发生率亦较低。而严重皮疹和腹泻氯吡格雷治疗组发生率较高。但未明显的粒细胞减少。

　　双嘧达莫可抑制血小板的磷酸酯酶。，灿降解减少。

　　使，浓度升高；它还能抑制红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢。使血管内皮中腺苷浓度增加。从而激活腺苷酸环化酶，使他0浓度升高，抑制血小板聚集，另外。双嘧达莫还可刺激和12的合成，并抑制其降解，双嘧达莫进行脑卒中预防，可降低脑卒中发作和死率；与阿司匹林合用，可，强其疗效。其常的不良反应为头痛，多数患者继续用药后可消失，3.5其它3.5.15羟色胺受体拮抗剂51通过血小板面的5 12受体激活血小板，为血小板的激动剂。可促进动脉血栓的形成。5受体拮抗别依莫。1米4缩小局灶性脑缺血后脑梗死体积，氟西汀05和马普替林niapmtiUnrrpJft.gifJfga 35.2，3受体拮抗剂，5以山1受体为血小板膜上的纤维蛋白原受体。研宄明。其拮抗剂可减轻血栓栓塞性脑缺血后脑组织损伤19.此类药物在缺血性脑卒中的临床应用试验尚未报道，但临床试验明，3受体阻断可改善心肌梗死后组织再灌注状态1而且无明显出血不良反应。

　　莽草酸是从中药角茴香中提取出的有效成分。本室的工作明。莽草酸可抑制血小板聚集，并能减轻大鼠局灶性脑缺血后脑损伤125但由于莽草酸为水溶性化合物。难于经胃肠道吸收。为此，在其基本结构的基础上合成了脂溶性较高的乙酰莽草酸。目前已研宄了其抗血小板及抗血栓作用26.近，我们对其抗脑缺血作用进行了研宄，取得了良好效果。显了此药的良好发展前景。

　　4结语综上所述。缺血性脑卒中后。血小板被激活，通过其功，泛变化如聚集粘附和释放反应，在缺血性脑损伤过程中发挥着重要作用。抑制脑缺血后血小板的激活可减轻缺血性脑损伤。在目前还缺少治疗缺血脑卒中特效药物的情况下，抗血小板药物临床试验结果明它们在缺血性脑卒中的预防和治疗中起着尚无法替代的作用。随着疗效高不良反应更少的抗血小板药物的研制和开发。其临床还会有所提商。

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