发酵工程在医药研究和生产中的应用钦传光，李世杰，丁焰。林向东湖北工学艽生物工程系。湖北武汉430068摘要综述了微生物发酵工程和植物细胞组织器官培养技术在研宄和生产抗生素维生素多烯脂肪酸医用酶制剂。紫杉醇及中药有效成份等方面应用的近进展。

　　中分类号，沾1文献标识码几十年来，生物技术在医药领域的许衫方面取得了巨大的进展。如作西药中利用传统发酵工程生产抗生秦酶制剂以及3朝萝素等；利用转基因技术生产干扰素胰岛素生长因子等几十种新药和疫苗。在传统中药材中，细胞工程和发酵工程应用有了定的进展，基因工程也正在兴起。本文着重综述了微生物和植物细胞的发酵工程在医药研究和生产中应用的近进展。

　　1微生物发酵工程与医药1.1抗生素的微生物合成随着科学技术的发展。抗生尜来源不又限于微生物。已扩大到动植物。它不仅可用于治疗细菌感染，而且可用于治疗肿瘤以及由原虫病谒和克次体所引起的疾病，有的抗生素还有刺激动植物生长的作用。

　　1929览人发现青霉菌分泌青玢素能抑制葡萄球菌生长以后，相继发现了链霉素氯霉素金玢私上霉素环素新霉素和红霉尜等抗尚尜。在近几十年内，抗生素的研究又有了速的发展。已找到的抗生素有数千种。其中具有临床效果并利用发酵法大量生产和广泛应用的多达佘种。

　　1好的抗生素应具有较广的抗菌谱外，还应具有较好的选择性。不产生过敏和耐药性。有度的稳定性，收率高，成本低，适于工业生产。目前生产和应叫的抗生素还不能完全满足以上要求。4找新病毒抗真菌抗原虫广谱和抗耐药菌的抗生素为主要研宄方向，己成功地建立了用于治疗艾滋病，抗老年性痴呆症，消除肥胖症，控制糖尿病并发白内障，抑制前列腺肿大的抗生素的筛选模型，估计近年内可取得系列成功。因此，现在利用发酵技术生产的抗生素可以把微生物代谢产生的对人类疾病1.2维生素类药物的微生物生产维生素作为六大生命要素之，为整个生命活动所必1；的前体3萝素及和1.均为抗氧化剂，能保护人体组织的过氧化损伤并提高机体免疫力。抗秘抗心血管疾病和白内障等功能。

　　国内用讧菌5孢布拉霉生产40萝尜的产量达20外己达到3.571.粘红酵付布拉克须露从霉等真菌也具有生产明萝素的能力。除真犍外。如球型红杆菌瑞士乳杆菌等某些细荫也具有发酵生产类胡萝素的能力，业化。前利闱化葡萄糖杆菌4种蜡状芽孢杆菌混合菌共固定化发酵技术，可将；的收率提高到8脱以上，生产周期比传统工艺缩短13.日本研允人员发现种纤细裸藻能同时生产，1和0名萝素，藻体生物量产量可达付升培养液2，从中提取。和。啁为60，湖萝素401；生产效率比培养方法提高1倍以上，生产能力优于绿藻的前体麦角固醇有可能利用酵母菌来发酵生产，通过对不同种属酵母菌的作者简介1钦传光1965男，湖北随州人，湖北工学院副教授，从事生物制药工程方面的研宄。

　　麦角固醇含量的测定分析发现，高含量可达细胞干重的极，低的仅览。莫斯科大学的研究者采用杂交方法选育到麦角尚醇含量高达2 7的酵母高产菌。通过优化培养条件，有目的地调节关键基因的达，以获得高产菌株与培养条件的双重优化，麦角固醇的微生物产量可望进步提高58.

　　1.3多烯脂肪酸的微生物生产7亚麻酸01是人体不能合成而又必需的多烯脂肪酸缺乏时会导致机体代谢的紊乱而引起多种疾病，如高血压糖尿病癌症病毒感染以及皮肤老化等。因此，体内补允已成为治疗疾病和抗，老的屯要手段胃人在体内转化为高了麻酸10和花生烯酸，两者再分，介成前列腺素类物质而发挥对人体生理功能的1想调节作扣。深黄被孢霉可合成；1.李明春等采刖紫外线照射法对原生质进，诱变处理。大大提高了0药保健产品，有智能食品之称。日本在冷海水域找到的细小球藻中人含量高达总油量的99.tMllf5.4mggdrii湾省的陈俊兴等也获得类似结果，人产量为6.951名进打低，和暗处理，藻体内0札脂质次价高7脱，其中1量为3脱4脱，可通过发酵生产1人，每培痄液产量为4.5该菌01含量与海产金鲶鱼或鲣鱼眼窝脂肪相近。而美国的种标本菌株人丁34304生产，人能力只有0.67比，1粘犍的0札产域低得多。

　　高产1和0微1物的发现将为其大景生产开辟新途径。近，杨革等报道了拉曼被孢霉生物合成花生叫烯酸。

　　1.4医用酶制剂的发酵生产目前，我国每年约有60万人死于冠心病，约120万人死于脑梗塞脑溢血，而美国每年约有15万人死于中风，约8的病例是由于阻止血液流向大脑的血凝块1起而导致突发性死。近年来，除链激酶链道酶尿激酶葡萄糖激酶金葡激酶组织型纤溶酶激活剂等之外，蝴激酶也得到开发。它们都是溶血栓的有效药物，己进入临床实用。微生物生产的溶栓酶存在其优越性只要有高产菌种，生产工艺条件确定以及产品的有效性或高效性，即可实现规模生产。近，天津轻工业学院研究人员正在开展新的溶血栓酶研宄。他们从我国十酒药中分且专性强，对血细胞无分解作用，而且低毒价她。此外，日本从食品中分离到天醅激酶和纳激酶，能在血液中停留101显出对血纤溶蛋白的强烈分解活性，且无任何副作用9.

　　1.5紫杉醇的微生物合成紫杉醇主要是由红豆衫属树种产生的种蔽类抗癌新药1983年以来的临床研究明，紫衫醇对人体抗药性卵巢癌乳腺癌及黑素瘤等有突出疗效，是近15年来发现的重要的抗癌药物。临床上用的紫衫醇电今仍来自天然红。，杉树皮，其舍量占树皮干重的万分之，现在红豆杉树资源严重缺乏，微生物产生发酵就足汗辟紫杉醇新来源的途社之1993年阳16等报道了真菌安德烈紫杉菌通过发酵也能产生紫杉醇，该菌株连3周内发酵液中每含紫杉醉儿纳克。近，他们，从叫藏红豆杉细枝中分离到20世纪末1株小孢盘多毛孢菌，其发酵水平略高每升几纳克，我国北京大学研宄人员也获得类似的研宄成果。美国华盛顿大学研究人员运用现代生物技术，将紫杉醇合成酶基因转入紫杉醇产生菌中，有可能建构高产紫杉醇的工程菌，预计此1程紫杉醇的产景比天然真菌提高几侪。澳大利亚研宄人。认从红松类松树皮发现种丝状菌体树木菌，产生的化合物具有类似于紫杉醇的抗癌特效912.

　　2细胞组织培养与药物2.1细胞培养技术生产中药有效成份中药的有效成份主要是细胞次生代谢产物，因此利用培养细胞代谢产物的研允足生物技术药生产中应用较早的个方面。目前己经从400多种植物建立了组织和细胞培养物。从分离出600多种代谢产物，其中40多种化合物在产量上超过或等于原植物。为利用细胞培养技术工业化生产阪药奠定了基础。

　　人们通过筛选高产细胞系，改进培养条件和技术，设计适合植物培芳细胞的发酵罐等手段，对烟草紫草长春花丹参红豆杉尖杉洋地黄人参七西洋参分毛地黄茜草黄连和彩叶紫苏的多种植物细胞进行了大规模悬浮培养的试验，以生产烟碱紫草宁长春藤碱丹参酮紫杉醇尖杉酷臧洋地财，人矣叫洋参分。毛地黄酿茜草素黄连素和紫苏素等药物。发酵罐规模己达到1075，其中紫草宁茜草素和人参皂商业化。近乍来，紫杉醇含已经比原梢发酵罐实验。日本和我国的学者们正在付尖杉细胞的悬浮培养条件进行优化，提高尖杉酯碱的含量。华中理工大学开展了红豆杉细胞培养技术的系统研究，取得显著的进展。上海中医药大学筛选出具高转化率的洋±也贺细胞系，并迸，了花洋地黄植物与培养细胞之间羟化能力关系的坫础研允。

　　中国药科大学对人参进行了规模的细胞培养试验，生产出我国传统中药材生物技术的第个商品化产物。邢建民等观察了水母雪莲悬浮培养细胞生长和黄酮类活性成份合成的关系7.

　　2.2遗传转化器官的培养与药物生产由农杆菌感染植物组织形成的畸形芽和毛状根是继细胞培养后又重要培养系统。中药许多打效成分的形成器官分化过程密切相关。而在培养细胞中有效成分不存在或含量极少。与细胞培养相比，毛状根培养有明显优点生长速度快分枝多，弱向地性；毛状根处于器官化水平，其生理生化遗传特性稳定，有稳定的次生代谢物介成能力，状根培养系统对根类中药材中有效成分的生产更为重要。目前己在长春花青高烟革人参丹参紫草黄芪甘草曼陀罗和颠茄等40多种植物建立了毛状根掊养系统，时还达立了烟草薄荷澳洲姐颠茄和马铃薯等植物的畸形芽培养系统，其生长速度有的可以超过毛状根。

　　上海民药人学对黄芪伏根的大规梭培养技术和化学成分与药理活性进行了深入研宄，在3 5，培养器中经2培养，效成分产试可达1厂重黄芪乜状根3黄1桐多糖氨基酸等含量近似于药用黄芪。其作用效价也与药用黄芪基木致。他们付丹参毛状根进行培痄证实，7种丹参酮不仅存在毛状根中，而且约4脱分泌到培养基中。我国从黄花蒿中分离鉴定出的青蒿素是抗疟有效单体，对脑型和抗氯唾性疟疾有特效，成为贾0产品。刘春朝等利用历1601质粒转化青蒿叶片筛选的高产系，进行了青蒿毛状根合成青蒿素的培养工艺条件研究，取得较好结果在优化条件下，经251培养，青蒿素产量达223.3 .目前毛状根培养系统的中试装置己达5，23药用植物组织的离体培养自1960年利用组织培养技术将兰花茎尖分生稂织进行离体培养，建立无性繁殖系并诱导分化成植株以来，己发现能进行离体分化的植物有千余种，化生产的有近百种。其中有100多种药用植物经离体培养分化成植株对稀有珍贵中药品种的保存繁育和纯化具有重要意义。

　　利月1火规模培养技术进行植物繁殖；继试管繁殖后又个十分有用的培养技术，1981年矮牵牛发酵罐繁殖后，大规模培养技术取得了巨大进展。目前已进草莓矮中牛人+1合马铃，兰花唐菖蒲等值物的茎芽微小块茎球茎体细胞胚小植物和介成种子的尺规模培，试骀，掊养规模000，培养时间随培养物的不同而不同。近报道的甜菊茎500大规模培养结果明，在25，20001肛光照151通气量的培养条件下，每批培养小植物数量可达20万株。为了使大规模培养的体细胞胚胎处于相同发育期，通过不断过筛密度梯度离心以及培养的方法基本上解决了胡萝体细胞胚胎同步发育的难，实现了从单细胞到完整植物发育的同步化，为胡萝素的生产开辟新途径。近进行的从生物反应器中培养青蒿小植物生产萜类化合物的尝试，为传统中药的大规模培养提供厂尤例4151.

　　2.4生物转化系统与药物生产植物培养细胞和微生物具有诸如酯化氧化乙酰化还原化甲基化羟基化和羰基化等多种生物转化能力物转化实质上是种酶催化反应胃某些植物酶能够催化微生物和化学合成很难进行的立体专和区域专的反应，因此进行自由悬浮或固定化细胞的生物转化研究就成为植物生物技术的1屯要研究领域。但是多数微生物转化反应的转化率较低，能眵达到工业化和商品化的还+多。德科学家利用洋地黄培养细胞特定的羟基化能力，将祥地黄毒甙转化为临床上使用的强心甙耳基地谷新，使用200发酵罐可以获得6007，01的转化率，德国8，叩61公司己进行商业化生产的评估。熊果苷是人类皮肤中，睾铣傻囊种萍粒，敲廊莶，返闹匾，砑蛹廉利刖毛曼陀罗长春花或蛇根木的培养细胞进行的生物转化，得成功，其产景分别达到7.9.2〃节18，己经达到化学成的产帚，有希望进行商业化生产近将鬼臼毒转化成它的3 lij，糖成也获得成功l转化字。达到参考文献张致平。中国抗生素研宄的进展。中国抗生素杂S，1998，许文思。中国抗生素工业。中国抗生素杂志，1998，胡继兰。新的抗肿瘤抗生素云南霉素。中国抗生施跃峰。国外新抗生素微生物药物研究发展动态陈涛等。孢布拉氏霉发酵生产胡萝素的研究。微生物7通报。8，2527981.

　　任双喜，尹光琳。孢布拉氏霉生物合成34月萝素张晓君。红酵母属菌株形成类胡萝素的研究何秀萍，张博润。微生物麦角固醇的研究进展1.微9罗明典。微生物制药研宄新进展。微生物学通报，李明春，邢来君。7亚麻酸产生菌的原生质体诱变育杨革等。铜与锌对拉曼被孢霉生长油脂及花生烯酸合成的影响。药物生物技术，1998，5121.

　　风，程元荣。紫杉醇的生物合成与微生物转化。国外医药抗生素分册，1998，1912224白雪芳，杜光。抗肿瘤药物尖杉酯类碱的开KfLiUSJ.iNi；nUtjim，IWS，lWlM.

　　谢启昆主编。药用植物组织培养阳。上海上海科技出版社，1986.

　　胡之。4涤。生物技术生产传统药村的探索肘。厦门厦门大学出版社，1998.

　　郑珍贵。长春花培养细胞在摇瓶和生物反应器中生长伟生物碱卞成扒物报上瓜如邢建民等。水母雪莲悬浮培养细胞生长和黄酮类活性成份合成幻。位物学报，1998.409836841.

　　责任编辑徐雄立1